Medicijnonderzoek voor depressie en schizofrenie blijft lastig

Het wordt de farmaceutische industrie vaak verweten dat medicijnprijzen te hoog zijn. Alles zou draaien om het verdienen van geld. Toch hoeft het geen verwondering te wekken dat er winst nagestreefd wordt. Het kan zomaar meer dan honderd miljoen euro kosten om een nieuwe chemische stof te onderzoeken, weet Joep Schoemaker. Bijna dertig jaar leidde Schoemaker klinische onderzoeksprojecten met stoffen die nog niet als geneesmiddel waren geregistreerd.

Het is een omvangrijke klus, om van een stof tot een geneesmiddel te komen. En dat kost al snel ruim een half miljard euro. In multidisciplinaire teams worden ontwikkelprogramma’s in elkaar gezet, met afgevaardigden van onder meer klinische farmacologie en dierexperimenteel onderzoek. “Voordat een stof in ontwikkeling genomen kan worden, moet je in dierexperimenten en in vitro studies laten zien dat een stof werkzaam kan zijn. Daarna test je in gezonde vrijwilligers hoe hoog je kan doseren, zonder dat ze ziek, zwak en misselijk worden. En vervolgens ga je testen bij patiënten.” Er moeten dan voldoende studies gedaan worden, die een overheid ervan kunnen overtuigen dat een stof werkzaam en verdraagbaar is.

Tijdsdruk

Er wordt volgens Schoemaker onder hoge tijdsdruk gewerkt. Al vroeg, meestal bij voltooiing van de eerste dierexperimenten, moet er een patent aangevraagd worden, om te voorkomen dat een concurrent het doet. De looptijd daarvan is twintig jaar, met mogelijk vijf jaar verlenging. In die tijd wil de farmaceut ontwikkelingskosten terugverdienen en winst maken, maar eerst moet er grondig onderzoek gedaan worden volgens strenge klinische richtlijnen. Dat heeft al snel veel voeten in de aarde.

Na een studie Biologie werkte Schoemaker in de farmaceutische industrie, waar hij zag dat studies vaak geen duidelijk antwoord geven op de vraag of een stof wel of niet goed werkt. Als eindverantwoordelijke voor de inhoud en opzet van klinische studies, heeft hij verschillende onderzoeksstrategieën uitdacht en uitgeprobeerd, om de efficiëntie van onderzoek naar medicijnen voor neuropsychiatrische aandoeningen te vergroten. Over enkele daarvan publiceerde hij artikelen, die terechtkwamen in het proefschrift waarop hij afgelopen oktober promoveerde. Aanvullend onderzocht hij hoe studies naar medicijnen voor depressies en schizofrenie te verbeteren zijn.

Depressie

Er zijn veel studies verricht om betere medicijnen tegen depressie te vinden. Zoals tegen iedere ziekte, zijn dat doorgaans gerandomiseerde, dubbelblinde studies, waarbij de ene groep een pil krijgt met werkzame stof en de andere groep een stof zonder specifieke werking (placebo). Deelnemers worden willekeurig in een behandelgroep geplaatst, of ze nou bruine of blauwe ogen hebben, van Aziatische of Europese afkomst zijn, man of vrouw zijn. Door genoeg proefpersonen op te nemen worden alle verschillen, die mogelijk invloed hebben op de werking van een middel, uitgevlakt. Arts noch patiënt weet welk middel is toegediend.

Een terugkerend probleem is dat patienten, vooral in depressie-studies, vaak goed reageren op een behandeling met placebo. Daardoor kan niet hard gemaakt worden dat een proefmedicijn daadwerkelijk klachten vermindert. Om duidelijk te krijgen waarom er zo vaak een respons is op placebo, zijn bestaande studies met elkaar vergeleken. “Daarbij worden de gemiddelde resultaten van studies op een hoop gegooid en op een nieuwe manier geanalyseerd,” aldus Schoemaker. “De laatste twintig jaar is dat niet tien keer gebeurd, maar wel achtenvijftig keer.”

Gezocht werd naar een factor, zoals de ernst van de ziekte bij aanvang van de studie, die verklaart dat depressieve patiënten vaak goed opknappen van een nepmedicijn. “Als je weet waardoor dat gebeurt, zou je in toekomstig onderzoek die factor eruit kunnen filteren, zodat het echte medicijn mogelijk sterker uit de test komt.”

Schoemaker hield deze meta-analyses tegen het licht en zag dat de resultaten ervan vaak tegenstrijdig waren. Dat leek te komen door de manier waarop deze waren uitgevoerd. “Als je randomiseert probeer je te voorkomen dat er factoren zijn die de resultaten mogelijk beïnvloeden.” Maar randomiseren doe je vooraf, niet achteraf. Nu gingen onderzoekers pluizen in databergen van studies die qua opzet en methoden wel op elkaar leken, maar in andere opzichten vaak behoorlijk uiteenliepen. “Dan span je het paard achter de wagen. Ik kon daar zelf ook geen analyses op loslaten.” Oorspronkelijk waren de studies bovendien niet gedaan om een factor te vinden die verklaart waarom placebo aanslaat, maar om uit te zoeken of een specifiek middel werkt.

“Het blijft noodzaak om grote groepen patiënten te betrekken bij studies”

Wat Schoemaker wel kon doen, was de resultaten van alle meta-analyses met elkaar te vergelijken door deze te onderwerpen aan gestandaardiseerde kwaliteitsnormen en demate van overlap in onderliggende studies te berekenen. Zo kon hij aannemelijk maken dat er vooralsnog geen hard bewijs is gevonden dat een bepaalde factor de kans op placebo-respons vergroot of juist vermindert. Dat leidt tot een ontnuchterende conclusie: “Voorlopig zullen we ons erbij moeten neerleggen dat de respons op placebo onvoorspelbaar is.”

Schizofrenie

Het onderzoek naar medicijnen voor schizofrenie is ook lastig. Patiënten stoppen vaak voortijdig met het slikken van medicijnen. Dat belet herstel en maakt het moeilijk er studies naar te verrichten. Farmaceuten, artsen en onderzoekers stonden voor een raadsel. “Antipsychotica hebben doorgaans een redelijk effect op de meest prangende symptomen, zoals bijvoorbeeld het horen van stemmen in het hoofd. Stemmen verdwijnen misschien niet altijd, maar patiënten kunnen er vaak beter mee omgaan.” Maar als de patiënten naar huis worden gestuurd met de instructie om twee pillen per dag te nemen, gaat het vaak maar een tijdje goed.

Schizofrenie is geen ziekte waardoor mensen een dubbele persoonlijkheid krijgen – “zo wordt het in de volksmond vaak uitgelegd, maar dat berust op een misvatting” – nee, schizofrenie wordt gekenmerkt door een complex van symptomen, die kunnen worden onderverdeeld in positieve, negatieve, cognitieve en gemoedssymptomen. Schoemaker had data van meer dan twaalfhonderd patiënten uit een afgerond onderzoek en vergeleek tevredenheid van arts en patiënt met de behandeling, bij zowel voltooiing van de studie als bij voortijdige uitval. Hij zag dat artsen doorgaans tevreden waren als patiënten een goede respons lieten zien in positieve symptomen, zoals het minder vaak hebben van wanen. Maar patiënten waren er vooral over te spreken dat ze minder gespannen waren. “Dat is opmerkelijk, want dan hebben ze dus een verschillend beeld bij wat wenselijk is op het medicijn.”

Wat vooral verbazing wekt, is dat patiënten die tevreden waren met de behandeling, toch vaak onverwacht stopten met deelname aan de studie. En hoe Schoemaker ook alle mogelijke factoren heeft gewikt en gewogen, verklaren kan hij dit niet. Daarom komt hij ook hier tot een nuchtere conclusie. “Het blijft noodzaak om relatief grote groepen patiënten te betrekken bij studies.” Zodat er uiteindelijk genoeg over zijn om zinnige analyses te kunnen uitvoeren.